Už v mládí organizoval ve svém rodném městě Parma ve stejnojmenné italské provincii divadelní představení. V některých sám hrál, vedle toho zpíval v místním operním sboru a měl i jazzovou kapelu. Po krátkém pokusu o studium ekonomie v Miláně se vrátil k herectví do divadla Picollo Teatro di Milano.
Dveře do světa hraného filmu se mu otevřely po přestěhování do Říma začátkem 60. let. Začal dostávat nevelké role v italských filmech, paradoxní ale je, že pracoval především jako asistent v ateliéru St. Laurentiis. Fotograf se ho jednou zeptal, zda si může udělat jeho fotku, kterou potom čirou náhodou uviděl režisér John Houston a obsadil Nera do role Ábela ve filmu Bible. Pak následovaly další postavy v tehdy populárních italských westernech, Adios Dajango, Masacra Time či Goodbye Texas.
První role v angličtině přišla v roce 1967, kdy si vedle Vanessy Redgraveové zahrál Lancelota ve filmu Artuš a jeho družina. Film získal tři Oscary a Nero nominaci na Zlatý glóbus jako nejslibnější nový herec.
Během 60. a 70. let pracoval se slavnými režiséry, hrál v politických či kriminálních filmech, některé byly též protestem proti tehdejšímu systému italské justice. V této době točil až čtyři filmy ročně. Mezi nejznámější patrně patří Bitva na Neretvě se Sergejem Bondarčukem a Yulem Brynnerem v hlavních rolích, westernová komedie The Mercenary, legendární Buňuelova Tristana, kde si zahrál s Catherine Deneuveovou, dále film Street Law, v němž ztvárnil podnikatele připravujícího pomstu, nebo Sahara Cross, akční thriller o hledačích nafty v tuniské poušti, a Oddíl 10 z Navarone, dobrodružný snímek ze druhé světové války.
Začátkem 80. let obnovil
Nero spolupráci s hercem a
režisérem Sergejem Bondarčukem a
vytvořil postavu novináře Johna
Reeda ve filmech z revolučních
časů začátkem 20. let v Rusku a
v Mexiku – Deset dnů, které
otřásly světem a Mexiko v plamenech.
Mezi další jeho filmy z té doby
patří politický thriller Enter
the Ninja a též Querelle,
Fassbinderova adaptace románu
Jeana Geneta, v níž se Nero
objevil z hlediska popularity v riskantní
roli homosexuálního poručíka.
Franco Nero byl taktéž producentem několika filmů a nedávno napsal, produkoval a režíroval Forever Blues, kde si i sám zahrál. Snímek získal v Itálii několik ocenění včetně Felliniho ceny.
Vedle filmu a televize hrál též v divadle, věnuje se mimo jiné benefičním akcím ve prospěch divadel a aktivně pracuje v dětském domově nedaleko Říma. Se svou dlouholetou životní partnerkou Vanessou Redgraveovou má syna Carla Gabriela.
Za předchozí spolupráce s režisérem Jurajem Jakubiskem vytvořil Nero v „postindustriální sexytragikomedii“ Post coitum postavu Bakchuse, padesátiletého českého fotografa, rozporuplného manžela a otce, který nikdy nedokáže odolat pokušení sexuální rozkoše.
V historickém velkofilmu Bathory je král Matyáš v podání Franka Nera jednou z autentických postav. Právě až k němu dolehnou stížnosti na údajně zvrhlé praktiky Alžběty Báthory, takže pověří svého tehdejšího palatina Juraje Thurza, aby celou záležitost vyšetřil.