Rodenova filmová kariéra začala roku 1984 rolí studenta medicíny Honzy ve druhém pokračování série Básníků Jak básníci přicházejí o iluze, objevil se i v dílu Jak básníkům chutná život. K jeho dalším komickým úlohám patří kapitán Tůma ve filmu Copak je to za vojáka, Dragan v akčním thrilleru Stůj, ten mobil není tvůj s Garym Oldmanem nebo utlačovaný manžel najatý na vraždu truchlící vdovy v kriminální komedii Sklapni a zastřel mě.
Od počátku své herecké kariéry v roce 1984 působil v Praze, jeho rozhodnutí odejít začátkem devadesátých let do Londýna mu ale otevřelo dveře k řadě rolí, které mu přinesly mezinárodní uznání. Byl to například Emil v kriminálním thrilleru 15 minut po boku Roberta deNiro (který si ho pro tento film dokonce sám vybral), právník Carter Kounen v Blade 2, kde si zahrál vedle Wesleyho Snipese, fanatický mistr kung-fu ve volné adaptaci komiksu Neprůstřelný mnich, ruský agent ve snímku Bournův mýtus, zlý čaroděj z ruských bajek v temném akčním sci-fi Hellboy či násilnický nevlastní otec rozvrácené mafiánské rodiny v akčním kriminálním thrilleru Zběsilý útěk.
Roden se nespecializuje na určitý filmový žánr. V přijímaných úlohách hledá výzvu a rád spolupracuje s filmovými tvůrci, kteří se nebrání novým nápadům a improvizaci. S režisérkou Irenou Pavláskovou spolupracoval na filmu Čas sluhů, který získal v roce 1990 na festivalu v Cannes zvláštní cenu, Zlatou kameru, a v tomtéž roce také první cenu na filmovém festivalu v Montrealu. Postavu Milana si zahrál i v pokračování tohoto filmu s názvem Čas dluhů. Nominaci na Českého lva za nejlepší mužský herecký výkon v hlavní roli mu vynesl film Oběti a vrazi, další nominace získal za role ve filmech Paralelní světy a Kuře melancholik.
Uznání kritiků se mu dostalo za účast ve filmové
opeře Don Gio, dalším jeho odklonem od tradiční filmové
tvorby byla postava kapitána Obruby ve snímku Františka
Brabce Král Ubu. Filmová adaptace proslulé skandální
divadelní hry Alfreda Jarryho, plná mysteriózních odkazů
a absurdit, byla oceněna třemi Českými lvy a Rodenovou
nominací za nejlepší mužskou vedlejší roli. Podruhé se
Roden objevil před Brabcovou kamerou v další jeho
adaptaci známého literárního díla, ve filmu Kytice. Díky
zkušenostem v zábavném žánru si Roden zahrál i v několika
pohádkách – O štěstí a kráse, Pták Ohnivák a v italském
koprodukčním snímku Princezna Fantaghiro.
Karel Roden tráví čas střídavě v Londýně, New Yorku, Los Angeles a v Praze, ve volném čase se věnuje malování, chovu koní a odpočinku ve své zahradě. Po natáčení historického velkofilmu Bathory téměř okamžitě nastoupil do dalšího zahraničního projektu, kterým není nic menšího než pokračování příhod Mr. Beana s názvem French Bean a v němž si zahraje vedle Rowana Atkinsona také s Williamem Dafoem.